Ertugliflozin API

রেনাল SGLT2 ট্রান্সপোর্টারদের আল্ট্রা-হাই সিলেক্টিভ ইনহিবিশন

টার্গেট সিলেক্টিভিটি: Ertugliflozin SGLT2 এর জন্য SGLT1 (প্রাথমিকভাবে ছোট অন্ত্র এবং মায়োকার্ডিয়ামে প্রকাশ করা হয়) 2,000-গুণ বেশি সিলেক্টিভিটি প্রদর্শন করে, যা লক্ষ্যবস্তু গ্যাস্ট্রোইন্টের বিপরীত প্রভাব দূর করার সময় রেনাল গ্লুকোজ পুনঃশোষণের সুনির্দিষ্ট বাধা নিশ্চিত করে।

কর্মের পদ্ধতি: প্রতিযোগিতামূলকভাবে রেনাল প্রক্সিমাল টিউবুলের S1 সেগমেন্টে SGLT2 ট্রান্সপোর্টারকে আবদ্ধ করে, 30%-50% ফিল্টার করা গ্লুকোজকে ব্লক করে এবং সোডিয়াম পুনর্শোষণ, প্লাজমা গ্লুকোজ কমায় এবং নেট্রিউরেটিক ডিউরিসিস প্ররোচিত করে।

টিউবুলোগ্লোমেরুলার ফিডব্যাক পুনরুদ্ধার এবং ইন্ট্রাগ্লোমেরুলার প্রেসার হ্রাস

ম্যাকুলা ডেনসাতে সোডিয়াম ডেলিভারি বর্ধিত হলে টিউবলোগ্লোমেরুলার ফিডব্যাক সক্রিয় হয়, যা ইন্ট্রাগ্লোমেরুলার হাইপারফিল্ট্রেশন, হাইপারপারফিউশন এবং শারীরিক স্ট্রেস ইনজুরি থেকে মুক্তি দিতে অ্যাফারেন্ট আর্টেরিওলার কনস্ট্রাকশনকে ট্রিগার করে।

মেটাবলিক সাবস্ট্রেট স্যুইচিং এবং মাইটোকন্ড্রিয়াল সুরক্ষা

লাইপোলাইসিস এবং হেপাটিক কেটোজেনেসিসের (যেমন, -হাইড্রোক্সিবুটাইরেট) প্রচার করে, বিপাকীয় অবস্থার মতো দ্রুত-প্ররোচিত করে। কার্ডিওমায়োসাইটস এবং রেনাল কোষগুলি কেটোন বডিগুলিকে একটি দক্ষ শক্তি জ্বালানী হিসাবে ব্যবহার করে, এটিপি উত্পাদন বৃদ্ধি করে এবং অক্সিজেন খরচ হ্রাস করে।

একটি গুরুত্বপূর্ণ গবেষণা প্রশ্ন হল কিভাবে পদ্ধতিগত এক্সপোজার এবং মূত্রনালীর গ্লুকোজ নিঃসরণ বিভিন্ন দিকে যেতে পারে। ইউএস প্রোডাক্ট লেবেলে বর্ণিত রেনাল-বিকলাঙ্গ সমীক্ষায়, কিডনির কার্যকারিতা কমে যাওয়ায় এরতুগ্লিফ্লোজিন প্লাজমা এক্সপোজার বৃদ্ধি পায়, যখন 24-ঘন্টা প্রস্রাবে গ্লুকোজ নিঃসরণ বৃহত্তর রেনাল বৈকল্যের সাথে কমে যায়। একটি উচ্চ রক্তরস ওষুধের ঘনত্ব তাই অগত্যা একটি শক্তিশালী গ্লুকোজ-নিঃসরণ প্রতিক্রিয়া নির্দেশ করে না।

প্রাণী এবং ক্লিনিকাল গবেষণায় কিডনির কার্যকারিতা, রক্তের গ্লুকোজ বা ফিল্টার করা গ্লুকোজ লোড, প্লাজমা ওষুধের ঘনত্ব এবং প্রস্রাবে গ্লুকোজ নিঃসরণ একসাথে পরিমাপ করা উচিত। শুধুমাত্র প্লাজমা ঘনত্ব থেকে ফার্মাকোডাইনামিক কার্যকলাপ ব্যাখ্যা করা রোগের মডেল দ্বারা সৃষ্ট পার্থক্য অস্পষ্ট করতে পারে।

Ertugliflozin প্রাথমিকভাবে UGT1A9 এবং UGT2B7 দ্বারা মধ্যস্থতা করা O-গ্লুকুরোনাইডেশনের মাধ্যমে পরিষ্কার করা হয়, যা দুটি গ্লুকুরোনাইড বিপাক তৈরি করে। CYP-মিডিয়াটেড অক্সিডেটিভ মেটাবলিজম হল একটি ছোট পথ। এরতুগ্লিফ্লোজিন হল P-গ্লাইকোপ্রোটিন (P-gp) এবং BCRP-এর একটি সাবস্ট্রেট। এই বৈশিষ্ট্যগুলি এটিকে গ্লুকুরোনাইডেশন, বিপাক সনাক্তকরণ এবং ঝিল্লি পরিবহনের গবেষণার জন্য উপযোগী করে তোলে।

ইন্টারঅ্যাকশন স্টাডিজ এনজাইম ইনহিবিশন, এনজাইম ইনডাকশন এবং ট্রান্সপোর্টার সাবস্ট্রেট স্ট্যাটাসকে আলাদা করতে হবে। ট্রান্সপোর্টার সাবস্ট্রেট হওয়ার কারণে, নিজে থেকেই সেই ট্রান্সপোর্টারের প্রতিটি ইনহিবিটারের সাথে একটি ক্লিনিক্যালি গুরুত্বপূর্ণ মিথস্ক্রিয়া স্থাপন করে না।

VERTIS CV টাইপ 2 ডায়াবেটিসে আক্রান্ত ব্যক্তিদের মধ্যে ertugliflozin মূল্যায়ন করেছে এবং এথেরোস্ক্লেরোটিক কার্ডিওভাসকুলার রোগ প্রতিষ্ঠা করেছে। এর প্রাথমিক যৌগিক কার্ডিওভাসকুলার ফলাফল প্লাসিবো বনাম অহীনতার মাপকাঠি পূরণ করেছে; ফলাফল প্রধান কার্ডিওভাসকুলার ঘটনা হ্রাস করার জন্য শ্রেষ্ঠত্ব প্রমাণ হিসাবে বর্ণনা করা উচিত নয়. বিশ্লেষণগুলি হৃদযন্ত্রের ব্যর্থতার জন্য প্রথম হাসপাতালে ভর্তি হওয়ার কম ঝুঁকির কথা জানিয়েছে, যখন কিডনির অনুসন্ধানের ফলাফল আরও তদন্তের ভিত্তি প্রদান করেছে। প্রতিটি শেষ পয়েন্টের স্থিতি এবং পরিসংখ্যানগত ব্যাখ্যা আলাদাভাবে বলা উচিত।

নিরাপত্তা গবেষণা SGLT2 নিষেধাজ্ঞা সম্পর্কিত ঝুঁকি মোকাবেলা করা উচিত. বর্তমান মার্কিন লেবেলিং কিটোঅ্যাসিডোসিস, ভলিউম হ্রাস, মূত্রনালীর সংক্রমণ, যৌনাঙ্গে মাইকোটিক সংক্রমণ, পেরিনিয়ামের নেক্রোটাইজিং ফ্যাসাইটিস, এবং নিম্ন-অঙ্গ বিচ্ছেদ সম্পর্কে সতর্ক করে। হাইপোগ্লাইসেমিয়াতেও মনোযোগের প্রয়োজন হয় যখন ইর্তুগ্লিফ্লোজিন ইনসুলিন বা ইনসুলিন সিক্রেট্যাগগসের সাথে ব্যবহার করা হয়। সাধারণত প্রত্যাশিত হাইপারগ্লাইসেমিয়ার মাত্রা ছাড়াই কেটোঅ্যাসিডোসিস ঘটতে পারে, তাই একা রক্তের গ্লুকোজ পড়া এটিকে বাদ দিতে পারে না।

API এবং প্রাণী অধ্যয়নগুলি পরিমাপিত পদ্ধতিগত এক্সপোজার, কিডনি ফাংশন, তরল অবস্থা, এবং কেটোন{0}}সম্পর্কিত শেষ পয়েন্টগুলির সাথে প্রশাসিত ডোজ সম্পর্কিত হওয়া উচিত। একটি ঘনত্ব যা একটি নির্বাচিত সেল মডেলে নিরাপদ বলে মনে হয় বারবার-ডোজ টক্সিকোলজি বা মানুষের ঝুঁকির মূল্যায়ন প্রতিস্থাপন করতে পারে না।

টাইপ 2 ডায়াবেটিস এবং গ্লুকোজ-লিপিড মেটাবলিক ডিসঅর্ডার

গ্লুকোটক্সিসিটির অধীনে অগ্ন্যাশয় -কোষের কার্যকারিতা পুনরুদ্ধার, ইনসুলিন সংবেদনশীলতার উন্নতি এবং হেপাটিক গ্লুকোনোজেনেসিস নিয়ন্ত্রণের মূল্যায়নের জন্য ব্যাপকভাবে ব্যবহৃত হয়।

কার্ডিওভাসকুলার সুরক্ষা এবং মায়োকার্ডিয়াল রিমডেলিং

মায়োকার্ডিয়াল ইস্কেমিয়া/রিপারফিউশন ইনজুরি, কার্ডিয়াক হাইপারট্রফি, এবং হার্ট ফেইলিউর মডেলগুলিতে মায়োকার্ডিয়াল ফাইব্রোসিস কমানো, এন্ডোথেলিয়াল ফাংশন উন্নত করা এবং ভাস্কুলার মসৃণ পেশী কোষের বিস্তারকে বাধা দেওয়ার জন্য এর কার্যকারিতা তদন্ত করার জন্য নিযুক্ত করা হয়েছে।

ডায়াবেটিক নেফ্রোপ্যাথি এবং রেনাল ফাইব্রোসিস (CKD)

প্রস্রাবের অ্যালবুমিনের হ্রাস-থেকে-ক্রিয়েটিনিন অনুপাত (UACR), রেনাল টিউবুলার এপিথেলিয়াল-মেসেনকাইমাল ট্রানজিশন (EMT) দমন, এবং TGF- 1/Smad সিগন্যালিং পাথওয়ের ডাউনরেগুলেশন মূল্যায়নের জন্য প্রয়োগ করা হয়।